2.1 風(fēng)險評估

目前國際公認的風(fēng)險評估政策包括：

2.1.1 危害識別

危害識別目的在于確定人體攝入化學(xué)物的潛在不良作用，這種不良作用產(chǎn)生的可能性，以及產(chǎn)生這種不良作用的確定性和不確定性。本節(jié)中，有別于劑量-反應(yīng)及危險性特征描述的內(nèi)容，危害識別不是對暴露人群的危險性進行定量的外推，而是對暴露人群發(fā)生不良作用的可能性作定性的評價。

由于往往是資料不足，因此，進行危害識別的最好方法是證據(jù)加權(quán)。此法需要對來源于適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)庫、經(jīng)同行專家評審的文獻及諸如企業(yè)界未發(fā)表的研究報告的科學(xué)資料進行充分的評議。此方法對不同研究的重視程序如下順序：流行病學(xué)研究、動物毒理學(xué)研究、體外試驗以及最后的定量結(jié)構(gòu)-反應(yīng)關(guān)系。

2.1.1.1流行病學(xué)研究

如果能獲得陽性的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)把他們應(yīng)用于危險性評估中。如果能夠從臨床研究獲得數(shù)據(jù)，在危害識別及其他步驟中應(yīng)當(dāng)充分利用。然而，對于大多數(shù)化學(xué)物，臨床和流行病學(xué)資料是難以得到的。此外，陰性的流行病學(xué)資料難以在危險性評估方面進行解釋，因為大部分流行病學(xué)研究的統(tǒng)計學(xué)力度不足以發(fā)現(xiàn)人群中低暴露水平的作用。風(fēng)險管理決策不應(yīng)過于依賴流行病學(xué)研究而受耽擱。評估采有的流行病學(xué)研究必須是用公認的標準程序進行。

危害識別一般以動物和體外試驗的資料為依據(jù)，因為流行病學(xué)研究費用昂貴，而且提供的數(shù)據(jù)很少。

2.1.1.2動物試驗

用于風(fēng)險評估的絕大多數(shù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)來自動物試驗，這就要求這些動物試驗必須遵循界廣泛接受的標準化試驗程序。盡管存在這類程序，如聯(lián)合國經(jīng)濟合作發(fā)展組織（OECD）、美國環(huán)境保護局（EPA）等的，但沒有適用于食品安全危險性評價的專用程序。無論采用哪種程序，所有試驗必須實施良好實驗室規(guī)范（GLP）和標準化質(zhì)量保證/質(zhì)量控制（QA/QC）方案。

長期（慢性）動物試驗數(shù)據(jù)至關(guān)重要，包括腫瘤、生殖/發(fā)育作用、神經(jīng)毒性作用、免疫毒性作用等。短期（急性）毒理學(xué)試驗資料也是有用的。動物試驗應(yīng)當(dāng)有助于毒理學(xué)作用范圍的確定。對于人體必需微量元素，如銅、鋅、鐵，應(yīng)該收集需要量與毒性之間關(guān)系的資料。動物試驗的設(shè)計應(yīng)考慮到找出NOEL值、可觀察的無副作用劑量水平（NOAEL）或者臨界劑量。應(yīng)選擇較高劑量以盡可能減少產(chǎn)生假陰性。

2.1.1.3短期試驗研究與體外試驗

由于短期試驗既快速且費用不高，因此用來探測化學(xué)物質(zhì)是否具有潛在致癌性，或引導(dǎo)支持從動物試驗或流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果是非常有價值的。

可以用體外試驗資料補充作用機制的資料，例如遺傳毒性試驗。這些試驗必須遵循良好實驗室規(guī)范或其他廣泛接受的程序。然而，體外試驗的數(shù)據(jù)不能作為預(yù)測對人體危險性的唯一資料來源。

2.1.1.4結(jié)構(gòu)-反應(yīng)關(guān)系

對于加強識別人類健康危害的加權(quán)分析是有用的。在對化學(xué)物作為一類（如多環(huán)芳烴化合化、多氯聯(lián)苯類和四氯苯丙二噁英）進行評價時，此類化學(xué)物的一種或多種有足夠的毒理學(xué)資料，可以采用毒物當(dāng)量的方法來預(yù)測人類攝入該類化學(xué)物中其他化學(xué)物對健康的危害。

2.1.1.5對致癌物質(zhì)的識別與分類

危害物的識別中，最難的是對于致癌物質(zhì)如何確定。五百多萬種現(xiàn)存的化合物中，真正做過動物試驗、有數(shù)據(jù)者不超過一萬種；約有一千多種會引起某種動物致癌，而其中有確證會引起人類癌癥的，還不到三十種。       

    其致癌的分類法是根據(jù)各種動物試驗，及流行病學(xué)觀察的結(jié)果來評估。因為物種之間代謝功能相差甚大，有的化學(xué)物只對某種動物有致癌性，對其他動物並不致癌�！�

其次，由多種不同動物在多次試驗中，其皆可引致癌癥，但沒有流行病學(xué)證據(jù)，或只有相當(dāng)有限的臨床觀察者，我們將之歸類為“有充分證據(jù)的可疑致癌物”(Sufficient evidence of Carcinogenicity)。有鑒于不能拿人類做試驗，以及缺乏流行病學(xué)的數(shù)據(jù)，將這些已充分證明會導(dǎo)致動物致癌的物質(zhì)，視同“有可能導(dǎo)致人類癌癥”( suspected human carcinogen )。

毒性分類表

不同施予途徑

2.1.2 危害描述

食品添加劑、農(nóng)藥、獸藥和污染物在食品中的含量往往很低，通常只有百萬分之幾，甚至更少。為了達到一定的敏感度，動物毒理學(xué)試驗的劑量必須很高，取決于化學(xué)物的自身毒性，一般為百萬分之幾千。為了與人體攝入水平相比較，需要把動物試驗數(shù)據(jù)經(jīng)過處理外推到低得多的劑量。因此人體健康風(fēng)險評估多數(shù)都是基于動物試驗的毒理資料。所以，在無閾值劑量的假設(shè)之下，用高于人的環(huán)境暴露濃度的動物試驗劑量，由高至低的外推是必須也是可行的。

2.1.2.1劑量-反應(yīng)的評估

這種高劑量到低劑量的外推過程在量和質(zhì)上皆存在不確定性。危害的性質(zhì)或許會隨劑量而改變或完全消失。如果動物與人體的反應(yīng)在本質(zhì)上是一致的，則所選的劑量-反應(yīng)模型可能有謬。人體與動物在同一劑量時，藥代謝動力學(xué)作用有所不同，而且劑量不同，代謝方式也不同�；瘜W(xué)在高劑量或低劑量時，代謝特征可能不同。因此，毒理學(xué)家必須考慮在將高劑量的不良作用外推到低劑量時，這些和其他與劑量有關(guān)的變化存在哪些潛在影響。

2.1.2.2遺傳毒性和非遺傳毒性致癌物

在傳統(tǒng)上，毒理學(xué)家認同不良作用存在閾值，但致癌作用除外。這種認識可追溯到40年代，當(dāng)時便已認識到癌癥的發(fā)生有可能源于某一種體細胞的突變。在理論上，少數(shù)幾個分子，甚至一個分子都有可能誘發(fā)人體或動物的突變而最終演變?yōu)槟[瘤。因此，在理論上通過這種作用機制的致癌物沒有安全劑量可言。

近年來，已逐步能夠區(qū)別各種致癌物，并確定有一類非遺傳毒性致癌物，即本身不能誘發(fā)突變，但是它可作用于被其他致癌物或某些物理化學(xué)因素啟動的細胞的致癌過程的后期。遺傳毒性致癌物定義為能間接或直接地引起靶細胞遺傳改變的化學(xué)物。遺傳毒性致癌物的主要作用靶是遺傳物質(zhì)，而非遺傳毒性致癌物作用于非遺傳位點，從而促進靶細胞增殖和/或持續(xù)性的靶位點功能亢進/衰竭。大量的報告詳細說明遺傳毒性和非遺傳毒性致癌物均存在種屬間致癌效應(yīng)的差別。

世界上許多國家的食品衛(wèi)生界權(quán)威機構(gòu)認定遺傳毒性和非遺傳毒性致癌物是不同的。在原則上，非遺傳毒性致癌物能夠用閾值方法進行管理，如可觀察的無作用劑量水平-安全系數(shù)法。要證明某一物質(zhì)屬于遺傳毒性致癌物，往往需要提供致癌作用機制的科學(xué)資料。

2.1.2.3閾值法（Threshold approach）

試驗獲得的NOEL或NOAEL值乘以合適的安全系數(shù)等于安全水平或者每日允許攝入量。這種計算的理論依據(jù)是人體與試驗動物存在著合理可比的閾劑量值。但是，人的敏感性或許較高，遺傳特性的差異更大，并且膳食習(xí)慣更為不同。鑒于此，JECFA采用安全系數(shù)以克服此類不確定性。通常對長期動物試驗資料的安全系數(shù)為100，但不同國家的衛(wèi)生機構(gòu)有時采用不同的安全系數(shù)。當(dāng)科學(xué)資料數(shù)量有限或制定暫行每日允許攝入量時，JECFA采用更大的安全系數(shù)。其他衛(wèi)生機構(gòu)按作用強度和可逆性調(diào)整ADI值。ADI值的差異構(gòu)成了一個重要的風(fēng)險管理問題，這應(yīng)當(dāng)引起重視。

ADI值提供的信息是：如果按ADI值或以下的量攝入某一化學(xué)物，則沒有明顯的風(fēng)險。如上所述，安全系數(shù)用于彌補種群差異。當(dāng)然，理論上有可能某些個體的每感程度超出了安全系數(shù)的范圍。

2.1.2.4非閾值法

對于遺傳毒性致癌物，一般不能用NOEL——安全系數(shù)來制定允許攝入量，因為即使在最低攝入量時，仍然有致癌危險性。因此，對遺傳毒性致癌物的管理辦法有二：（1）禁止商業(yè)化的使用該種化學(xué)物；或（2）制定一個極低而可忽略不計、對健康影響甚微或者社會能接受的化學(xué)物的風(fēng)險水平。

2.1.3 暴露評估

對于食品添加劑、農(nóng)藥和獸藥殘留以及污染物等危害物暴露評估的目的在于求得某危害物的劑量、暴露頻率、時間長短、途徑及范圍，由于劑量決定毒性，所以削弱危害物的的膳食攝入量估計需要有關(guān)食品消費量和這些食物中相關(guān)化學(xué)物濃度的資料。一般來說，攝入量評估有三種方法：（1）總膳食研究；（2）個別食品的研究；（3）雙份飯研究。WHO制定了化學(xué)污染物膳食攝入量的研究準則（GEMS/Food，1985）。

2.1.3.1暴露劑量的類型

給予劑量：指外界給予動物及其他生物體的劑量；

吸收劑量：危害物質(zhì)通過生物屏障到達血液或其他組織的濃度；

終生平均劑量：考慮介質(zhì)攝入量與體重等因素，在一生中各年齡階段的變化而計算出的劑量；

有效劑量：以化學(xué)傷害的程度來表示的劑量。

劑量的測定：

給予劑量＝

吸收劑量＝給予劑量×吸收率

2.1.3.2暴露量評估準則

由于暴露評估所需進行的工作項目極多，若無可依循的準則常導(dǎo)致評估結(jié)果有極大的差異。鑒于此制定暴露評估準則。

完整的暴露量應(yīng)包括以下六大項工作,即

1.    單一化學(xué)危害物或混合物的基本特性；

2.    污染源；

3.    暴露路徑及對環(huán)境的影響；

4.    通過測量或估計的危害物濃度；

5.    暴露人群情況；

6.    整體暴露分析。

計算暴露劑量常用的參數(shù)

可以根據(jù)食品添加劑、農(nóng)藥和獸藥規(guī)定的使用范圍和使用量，來估計膳食攝入量。然而，食品中食品添加劑、農(nóng)藥和獸藥殘留的實際水平遠遠低于最大允許量；因為僅有部分莊稼/家畜使用了農(nóng)藥和獸藥，因此食品中或食品表面有時完全沒有農(nóng)藥和獸藥殘留。食品中添加劑含量的數(shù)據(jù)可以從制造商那里取得，計算膳食污染物暴露量需要知道它們在食品中的分布情況，只有通過采用敏感和可靠的分析方法對有代表性的食物進行分析來得到。

膳食中食品添加劑、農(nóng)藥和獸藥的理論攝入量必須低于相應(yīng)的ADI值。通常，實際攝入量遠遠低于ADI值。確定污染物的限量會遇到一些特殊的問題，通常在數(shù)據(jù)不足時制定暫行攝入限量。污染物水平偶爾會比暫行攝入限量高。在此情況下，限量水平往往根據(jù)經(jīng)濟和/或技術(shù)方面而定。

根據(jù)測定的食品中化學(xué)物含量進行暴露評估時，必須要有可靠的膳食攝入量資料。評估時，平均/中位數(shù)居民和不同人群詳細的食物消費數(shù)據(jù)很重要，特別是易感人群。另外，必須注重膳食攝入量資料的可比性，特別是世界上不同地方的主食消費情況。一般認為發(fā)達國家居民比發(fā)展中國家居民攝入較多的食品添加劑，因為他們膳食中加工食品所占的比率較高。

2.1.4 風(fēng)險描述

風(fēng)險描述的結(jié)果是提供人體攝入化學(xué)物質(zhì)對健康產(chǎn)生不良作用的可能性的估計，它是危害識別、危害描述和暴露評估的綜合結(jié)果。

2.1.4.1有閾值的化學(xué)危害物

對于化學(xué)物質(zhì)風(fēng)險評估，如果是有閾值的化學(xué)物，則對人群風(fēng)險可以攝入量與ADI值（或其他測量值）比較作為風(fēng)險描述。如果所評價的物質(zhì)的攝入量比ADI值小，則對人體健康產(chǎn)生不良作用的可能性為零。即

安全限值（Margin of safety, MOS）=

MOS≤1  該危害物對食品安全影響的風(fēng)險是可以接受的

MOS＞1  該危害物對食品安全影響的風(fēng)險超過了可以接受的限度，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險管理措施

2.1.4.2無閾值的化學(xué)危害物

如果所評價的化學(xué)物質(zhì)沒有閾值，對人群的風(fēng)險是攝入量和危害程度的綜合結(jié)果。即

食品安全風(fēng)險＝攝入量×危害程度

對于微生物危害而言其風(fēng)險描述依據(jù)危害識別、危害描述、暴露評估等的考慮和數(shù)據(jù)。風(fēng)險描述提供特定菌體對特定人群產(chǎn)生損害作用的能力的定性或定量估計。

    在風(fēng)險描述時必須說明風(fēng)險評估過程中每一步所涉及的不確定性。風(fēng)險描述中的不確定性反映了前幾個階段評價中的不確定性。在實際工作中依靠專家判斷和額外的人體研究以克服各種不確定性。人體試驗可以在產(chǎn)品上市前或產(chǎn)品上市后進行。